Pressemitteilung Die Nobel-Versammlung am Karolinska Institutet hat heute beschlossen, den Nobelpreis für Physiologie oder Medizin für 2002 gemeinsam für ihre Entdeckungen über die genetische Regulierung der Orgelentwicklung und den programmierten Zelltod zu vergeben. Der menschliche Körper besteht aus Hunderten von Zelltypen, die alle aus Das befruchtete Ei. Während der embryonalen und fetalen Perioden nimmt die Anzahl der Zellen dramatisch zu. Die Zellen reifen und werden spezialisiert, um die verschiedenen Gewebe und Organe des Körpers zu bilden. Eine große Anzahl von Zellen wird auch im erwachsenen Körper gebildet. Parallel zu dieser Generation neuer Zellen ist der Zelltod ein normaler Prozeß, sowohl im Fötus als auch im Erwachsenen, um die entsprechende Anzahl von Zellen in den Geweben zu erhalten. Diese zarte, kontrollierte Eliminierung von Zellen wird als programmierter Zelltod bezeichnet. In diesem Jahr haben Nobelpreisträger in Physiologie oder Medizin sachliche Entdeckungen über die genetische Regulation der Orgelentwicklung und den programmierten Zelltod gemacht. Durch die Etablierung und Verwendung des Nematoden Caenorhabditis elegans als experimentelles Modellsystem wurden Möglichkeiten geöffnet, um der Zellteilung und der Differenzierung vom befruchteten Ei zum Erwachsenen zu folgen. Die Preisträger haben Schlüsselgene identifiziert, die die Organentwicklung und den programmierten Zelltod regulieren und gezeigt haben, dass entsprechende Gene in höheren Arten, einschließlich des Menschen, vorhanden sind. Die Entdeckungen sind für die medizinische Forschung wichtig und haben die Pathogenese vieler Krankheiten neu beleuchtet. Sydney Brenner (b 1927), Berkeley, CA, USA, etablierte C. elegans als neuartiger experimenteller Modellorganismus. Dies war eine einmalige Gelegenheit, die genetische Analyse mit der Zellteilung, der Differenzierung und der Organentwicklung 8211 zu verknüpfen und diesen Prozessen unter dem Mikroskop zu folgen. Brenner Entdeckungen, durchgeführt in Cambridge, Großbritannien, legte den Grundstein für diesen Jahre Preis. John Sulston (b 1942), Cambridge, England, kapitelte eine Zelllinie, in der jede Zellteilung und Differenzierung bei der Entwicklung eines Gewebes in C. elegans verfolgt werden konnte. Er zeigte, dass spezifische Zellen einem programmierten Zelltod als integraler Bestandteil des normalen Differenzierungsprozesses unterzogen wurden, und er identifizierte die erste Mutation eines Gens, das am Zelltodprozess teilnahm. Robert Horvitz (b 1947), Cambridge, MA, USA, hat Schlüssel-Gene entdeckt und charakterisiert, die den Zelltod in C. elegans kontrollieren. Er hat gezeigt, wie diese Gene im Zelltodprozess miteinander interagieren und dass entsprechende Gene beim Menschen existieren. Zelllinie 8211 von Ei zum Erwachsenen Alle Zellen in unserem Körper sind Abkömmlinge aus der befruchteten Eizelle. Ihre Beziehung kann als zellulärer Stammbaum oder Zelllinie bezeichnet werden. Zellen unterscheiden und spezialisieren sich, um verschiedene Gewebe und Organe zu bilden, zum Beispiel Muskel, Blut, Herz und Nervensystem. Der menschliche Körper besteht aus mehreren Hunderten von Zelltypen, und die Kooperation zwischen spezialisierten Zellen macht den Körper als integrierte Einheit fungieren. Um die entsprechende Anzahl von Zellen in den Geweben zu erhalten, ist eine fein abgestimmte Balance zwischen Zellteilung und Zelltod erforderlich. Die Zellen müssen in der richtigen Weise und zur richtigen Zeit während der Entwicklung differenzieren, um den richtigen Zelltyp zu erzeugen. Es ist von beträchtlicher biologischer und medizinischer Bedeutung zu verstehen, wie diese komplizierten Prozesse kontrolliert werden. In einzelligen Modellorganismen, z. B. Bakterien und Hefe, Organentwicklung und das Zusammenspiel verschiedener Zellen können nicht untersucht werden. Säugetiere dagegen sind für diese Grundstudien zu komplex, da sie aus einer enormen Anzahl von Zellen bestehen. Die Nematode C. elegans, die mehrzellig, aber relativ einfach war, wurde daher als das geeignetste Modellsystem gewählt, das dann zur Charakterisierung dieser Prozesse auch beim Menschen geführt hat. Programmierter Zelltod Normales Leben erfordert Zellteilung, um neue Zellen zu erzeugen, aber auch das Vorhandensein von Zelltod, so dass ein Gleichgewicht in unseren Organen erhalten bleibt. Bei einem erwachsenen Menschen entstehen täglich mehr als tausend Milliarden Zellen. Gleichzeitig sterben eine gleiche Anzahl von Zellen durch einen kontrollierten Selbstmordprozess, der als programmierter Zelltod bezeichnet wird. Entwicklungsbiologen haben zunächst den programmierten Zelltod beschrieben. Sie stellten fest, dass der Zelltod für die embryonale Entwicklung notwendig war, zum Beispiel, wenn Kaulquappen Metamorphose unterzogen wurden, um erwachsene Frösche zu werden. Im menschlichen Fötus wird das interdigitale Mesoderm, das anfänglich zwischen den Fingern und den Zehen gebildet wird, durch programmierten Zelltod entfernt. Der überwiegende Überschuss an neuronalen Zellen, die während der frühen Stadien der Entwicklung des Gehirns vorhanden sind, wird ebenfalls durch denselben Mechanismus eliminiert. Der vorläufige Durchbruch in unserem Verständnis des programmierten Zelltods wurde von diesen Jahren Nobelpreisträger gemacht. Sie entdeckten, dass spezifische Gene das zelluläre Todesprogramm im Nematoden C. elegans kontrollieren. Detaillierte Studien in diesem einfachen Modellorganismus zeigten, dass 131 von insgesamt 1090 Zellen reproduzierbar während der Entwicklung sterben und dass dieser natürliche Zelltod durch einen einzigartigen Satz von Genen kontrolliert wird. Der Modellorganismus C. elegans Sydney Brenner erkannte in den frühen 1960er Jahren, dass grundlegende Fragen zur Zelldifferenzierung und Orgelentwicklung bei höheren Tieren schwer zu bewältigen waren. Daher war ein genetisch anwendbarer und multizellulärer Modellorganismus einfacher als Säugetiere erforderlich. Die ideale Lösung erwies sich als Nematode Caenorhabditis elegans. Dieser ca. 1 mm lange Wurm hat eine kurze Generationszeit und ist transparent, was es möglich machte, die Zellteilung direkt unter dem Mikroskop zu verfolgen. Brenner stellte die Grundlage in einer Publikation von 1974 zur Verfügung, in der er neue Wege brachte, indem er zeigte, dass spezifische Genmutationen im Genom von C. elegans durch die chemische Verbindung EMS (Ethylmethansulfonat) induziert werden konnten. Verschiedene Mutationen könnten mit spezifischen Genen und spezifischen Auswirkungen auf die Organentwicklung verknüpft werden. Diese Kombination aus genetischer Analyse und Visualisierung von Zellteilungen, die unter dem Mikroskop beobachtet wurden, initiierte die Entdeckungen, die mit diesem Nobelpreis ausgezeichnet wurden. Mapping der Zelllinie John Sulston verlängerte Brenner arbeiten mit C. elegans und entwickelten Techniken, um alle Zellteilungen im Nematoden zu untersuchen, vom befruchteten Ei bis zu den 959 Zellen im erwachsenen Organismus. In einer Publikation von 1976 beschrieb Sulston die Zelllinie für einen Teil des sich entwickelnden Nervensystems. Er zeigte, dass die Zelllinie invariant ist, d. h. jeder Nematoden hat genau das gleiche Programm der Zellteilung und Differenzierung unterzogen. Als Ergebnis dieser Erkenntnisse machte Sulston die sachliche Entdeckung, dass spezifische Zellen in der Zelllinie immer durch den programmierten Zelltod sterben und dass dies im lebenden Organismus überwacht werden könnte. Er beschrieb die sichtbaren Schritte im zellulären Todesprozess und zeigte die ersten Mutationen von Genen, die am programmierten Zelltod teilnahmen, einschließlich des nuc-1-Gens. Sulston zeigte auch, dass das durch das nuc-1-Gen codierte Protein für den Abbau der DNA der toten Zelle erforderlich ist. Identifizierung der Todesgene Robert Horvitz fuhr fort Brenner und Sulstons arbeiten an der Genetik und Zelllinie von C. elegans. In einer Reihe von eleganten Experimenten, die in den 1970er Jahren begannen, verwendete Horvitz C. elegans, um zu untersuchen, ob es ein genetisches Programm gab, das den Zelltod kontrolliert. In einer Pionierveröffentlichung von 1986 identifizierte er die ersten beiden bona fide Todesgene, ced-3 und ced-4. Er zeigte, dass funktionelle ced-3 und ced-4 Gene eine Voraussetzung für den Zelltod waren. Später zeigte Horvitz, dass ein anderes Gen, ced-9. Schützt vor dem Zelltod durch Wechselwirkung mit ced-4 und ced-3. Er identifizierte auch eine Anzahl von Genen, die die Art der toten Zelle beseitigen. Horvitz zeigte, dass das menschliche Genom ein Ced-3-ähnliches Gen enthält. Wir wissen jetzt, dass die meisten Gene, die an der Kontrolle des Zelltods in C. elegans beteiligt sind. Haben Gegenstücke beim Menschen. Von Bedeutung für viele Forschungsdisziplinen Die Entwicklung von C. elegans als neuartiges experimentelles Modellsystem, die Charakterisierung seiner invarianten Zelllinie und die Möglichkeit, diese mit der genetischen Analyse zu verknüpfen, haben sich für viele Forschungsdisziplinen bewährt. Dies gilt zum Beispiel für die Entwicklungsbiologie und für die Analyse der Funktionen verschiedener Signalwege in einem mehrzelligen Organismus. Die Charakterisierung von Genen, die den programmierten Zelltod in C. elegans kontrollierten, ermöglichte es bald, verwandte Gene mit ähnlichen Funktionen beim Menschen zu identifizieren. Es ist nun klar, dass einer der Signalwege bei Menschen, die zum Zelltod führen, evolutionär gut konserviert ist. In diesem Weg ced-3-. Ced-4- und ced-9-ähnliche Moleküle beteiligen sich. Das Verständnis von Störungen in diesem und anderen Signalwegen, die den Zelltod kontrollieren, ist für die Medizin von größter Bedeutung. Krankheit und programmierter Zelltod Die Kenntnis des programmierten Zelltods hat uns geholfen, die Mechanismen zu verstehen, mit denen manche Viren und Bakterien in unsere Zellen eindringen. Wir wissen auch, dass bei AIDS, neurodegenerativen Erkrankungen, Schlaganfall und Myokardinfarkt Zellen durch übermäßigen Zelltod verloren gehen. Andere Krankheiten, wie Autoimmunerkrankungen und Krebs, zeichnen sich durch eine Verringerung des Zelltods aus, was zum Überleben von Zellen führt, die normalerweise zum Sterben bestimmt sind. Die Forschung über den programmierten Zelltod ist intensiv, auch im Bereich des Krebses. Viele Behandlungsstrategien basieren auf der Stimulierung des zellulären Selbstmordprogramms. Dies ist für die Zukunft eine interessanteste und herausfordernde Aufgabe, weiter zu erforschen, um eine verfeinerte Weise zu erreichen, um den Zelltod in Krebszellen zu induzieren. Mit dem Nematoden C. elegans haben diese Nobelpreisträger in diesem Jahr gezeigt, wie die Organentwicklung und der programmierte Zelltod genetisch reguliert sind. Sie haben Schlüsselgene identifiziert, die den programmierten Zelltod regulieren und zeigen, dass entsprechende Gene auch bei höheren Tieren, einschließlich des Menschen, vorhanden sind. Die Figur zeigt schematisch die Zelllinie (oben links) und den programmierten Zelltod (unten) in C. elegans. Die befruchtete Eizelle unterliegt einer Reihe von Zellteilungen, die zur Zelldifferenzierung und Zellspezialisierung führen und schließlich den Erwachsenenorganismus (oben rechts) produzieren. In C. elegans sind alle Zellteilungen und Differenzierungen invariant, d. h. identisch von Individuum zu Individuum, was es möglich machte, eine Zelllinie für alle Zellteilungen zu konstruieren. Während der Entwicklung werden 1090 Zellen erzeugt, aber genau 131 dieser Zellen werden durch programmierten Zelltod eliminiert. Dies führt zu einem erwachsenen Nematoden (dem Hermaphrodit), der aus 959 somatischen Zellen besteht. Teilen Sie diese: Pressemitteilung Die Nobel-Versammlung am Karolinska Institutet hat sich heute entschlossen, den Nobelpreis für Physiologie oder Medizin für 2006 gemeinsam für ihre Entdeckung von quotRNA-Interferenz ndash Gen-Silencing durch doppelsträngige RNA zu vergeben. In diesem Jahr haben Nobelpreisträger eine fundamentale entdeckt Mechanismus zur Kontrolle des Flusses der genetischen Information. Unser Genom arbeitet mit dem Senden von Anweisungen für die Herstellung von Proteinen aus DNA im Zellkern an die Proteinsynthese-Maschinen im Zytoplasma. Diese Anweisungen werden durch Messenger-RNA (mRNA) vermittelt. 1998 veröffentlichten die amerikanischen Wissenschaftler Andrew Fire und Craig Mello ihre Entdeckung eines Mechanismus, der mRNA aus einem bestimmten Gen abbauen kann. Dieser Mechanismus, RNA-Interferenz, wird aktiviert, wenn RNA-Moleküle als doppelsträngige Paare in der Zelle auftreten. Doppelsträngige RNA aktiviert biochemische Maschinerie, die jene mRNA-Moleküle abbaut, die einen genetischen Code tragen, der mit dem der doppelsträngigen RNA identisch ist. Wenn solche mRNA-Moleküle verschwinden, wird das entsprechende Gen zum Schweigen gebracht und es wird kein Protein des codierten Typs hergestellt. RNA-Interferenz tritt in Pflanzen, Tieren und Menschen auf. Es ist von großer Bedeutung für die Regulierung der Genexpression, beteiligt sich an der Verteidigung gegen Virusinfektionen und hält Springen von Genen unter Kontrolle. RNA-Interferenz wird bereits in der Grundlagenwissenschaft als Methode zur Untersuchung der Funktion von Genen weit verbreitet und kann in Zukunft zu neuartigen Therapien führen. Der Informationsfluss in der Zelle: von der DNA über mRNA zum Protein Der genetische Code in der DNA bestimmt, wie Proteine gebaut werden. Die in der DNA enthaltenen Anweisungen werden in mRNA kopiert und anschließend zur Synthese von Proteinen verwendet (Abb. 1). Dieser Fluss der genetischen Information von DNA über mRNA zu Protein wurde von dem britischen Nobelpreisträger Francis Crick zum zentralen Dogma der Molekularbiologie bezeichnet. Proteine sind an allen Prozessen des Lebens beteiligt, zum Beispiel als Enzyme, die unsere Nahrung verdauen, Rezeptoren, die Signale im Gehirn erhalten, und als Antikörper, die uns gegen Bakterien verteidigen. Unser Genom besteht aus etwa 30.000 Genen. Jedoch wird nur ein Bruchteil von ihnen in jeder Zelle verwendet. Welche Gene exprimiert werden (d. h. die Synthese neuer Proteine regeln) wird durch die Maschinerie gesteuert, die DNA in mRNA in einem Prozess, der Transkription genannt wird, kopiert. Es kann wiederum durch verschiedene Faktoren moduliert werden. Die Grundprinzipien für die Regulierung der Genexpression wurden vor mehr als 40 Jahren von den französischen Nobelpreisträgern Franccedilois Jacob und Jacques Monod identifiziert. Heute wissen wir, dass ähnliche Prinzipien in der Evolution, von Bakterien bis zum Menschen, funktionieren. Sie bilden auch die Grundlage für die Gentechnik, bei der eine DNA-Sequenz in eine Zelle eingeführt wird, um neues Protein zu produzieren. Um 1990 erhielten Molekularbiologen eine Reihe von unerwarteten Ergebnissen, die schwer zu erklären waren. Die auffälligsten Effekte wurden von Pflanzenbiologen beobachtet, die versuchen, die Farbintensität der Blütenblätter in Petunien zu erhöhen, indem sie ein Gen eingeführt haben, das die Bildung von rotem Pigment in den Blüten induziert. Aber anstatt die Farbe zu intensivieren, führte diese Behandlung zu einem vollständigen Farbverlust und die Blütenblätter wurden weiß. Der Mechanismus, der diese Effekte verursachte, blieb rätselhaft, bis Feuer und Mello die Entdeckung machten, für die sie diesen Nobelpreis erhalten haben. Die Entdeckung der RNA-Interferenz Andrew Fire und Craig Mello untersuchten, wie die Genexpression im Nematoden-Wurm Caenorhabditis elegans reguliert wird (Abb. 2). Die Injektion von mRNA-Molekülen, die ein Muskelprotein codieren, führte zu keiner Veränderung des Verhaltens der Würmer. Der genetische Code in mRNA wird als die Sense-Sequenz beschrieben und die Injektion von Antisense-RNA, die sich mit der mRNA verbinden kann, hatte ebenfalls keine Wirkung. Aber als Feuer und Mello den Sinn und die Antisense-RNA zusammensetzten, beobachteten sie, dass die Würmer eigenartige, zuckende Bewegungen zeigten. Ähnliche Bewegungen wurden in Würmern gesehen, denen ein funktionierendes Gen für das Muskelprotein völlig fehlte. Was geschehen ist Wenn Sinn - und Antisense-RNA-Moleküle sich treffen, binden sie aneinander und bilden doppelsträngige RNA. Könnte es sein, dass ein solches doppelsträngiges RNA-Molekül das Gen, das denselben Code trägt, wie dieses spezielle RNA Fire und Mello diese Hypothese durch Injektion von doppelsträngigen RNA-Molekülen, die die genetischen Codes für mehrere andere Wurmproteine enthalten, In jedem Experiment führte die Injektion von doppelsträngiger RNA, die einen genetischen Code führte, zum Schalldämpfen des Gens, das diesen bestimmten Code enthielt. Das von diesem Gen kodierte Protein wurde nicht mehr gebildet. Nach einer Reihe von einfachen, aber eleganten Experimenten folgten Fire und Mello, dass doppelsträngige RNA Gene schweigen kann, dass diese RNA-Interferenz spezifisch für das Gen ist, dessen Code mit dem des injizierten RNA-Moleküls übereinstimmt und dass sich die RNA-Interferenz zwischen den Zellen verbreiten kann Sogar vererbt werden Es war genug, um kleine Mengen von doppelsträngiger RNA zu injizieren, um eine Wirkung zu erzielen, und Feuer und Mello schlugen daher vor, dass RNA-Interferenz (jetzt allgemein abgekürzt RNAi) ein katalytischer Prozess ist. Feuer und Mello veröffentlichten ihre Erkenntnisse in der Zeitschrift Nature am 19. Februar 1998. Ihre Entdeckung klärte viele verwirrende und widersprüchliche experimentelle Beobachtungen und enthüllte einen natürlichen Mechanismus zur Kontrolle des Flusses der genetischen Information. Dies hat den Beginn eines neuen Forschungsfeldes angekündigt. Die RNA-Interferenzmaschinerie wird entnommen Die Komponenten der RNAi-Maschinen wurden in den folgenden Jahren identifiziert (Abb. 3). Doppelsträngige RNA bindet an einen Proteinkomplex, Dicer, der es in Fragmente spaltet. Ein weiterer Proteinkomplex, RISC, bindet diese Fragmente. Einer der RNA-Stränge wird eliminiert, aber der andere bleibt an den RISC-Komplex gebunden und dient als Sonde zum Nachweis von mRNA-Molekülen. Wenn ein mRNA-Molekül mit dem RNA-Fragment auf RISC paaren kann, wird es an den RISC-Komplex gebunden, gespalten und abgebaut. Das Gen, das von dieser speziellen mRNA bedient wurde, wurde zum Schweigen gebracht. RNA-Interferenz ndash eine Abwehr gegen Viren und springende Gene RNA-Interferenz ist wichtig bei der Verteidigung gegen Viren, vor allem in niederen Organismen. Viele Viren haben einen genetischen Code, der doppelsträngige RNA enthält. Wenn ein solches Virus eine Zelle infiziert, injiziert es sein RNA-Molekül, das sofort an Dicer bindet (Abb. 4A). Der RISC-Komplex wird aktiviert, die virale RNA wird abgebaut und die Zelle überlebt die Infektion. Zusätzlich zu dieser Verteidigung haben höhere Organismen wie der Mensch eine effiziente Immunabwehr mit Antikörpern, Killerzellen und Interferonen entwickelt. Jumping Gene, auch bekannt als Transposons, sind DNA-Sequenzen, die sich im Genom bewegen können. Sie sind in allen Organismen vorhanden und können Schäden verursachen, wenn sie an der falschen Stelle enden. Viele Transposons arbeiten durch Kopieren ihrer DNA in RNA, die dann wieder reverse-transkribiert zurück zu DNA und eingefügt an einer anderen Stelle im Genom. Ein Teil dieses RNA-Moleküls ist oft doppelsträngig und kann durch RNA-Interferenz gezielt werden. Auf diese Weise schützt die RNA-Interferenz das Genom gegen Transposons. RNA-Interferenz reguliert die Genexpression RNA-Interferenz wird verwendet, um die Genexpression in den Zellen des Menschen sowie der Würmer zu regulieren (4B). Hunderte von Genen in unserem Genom kodieren kleine RNA-Moleküle namens microRNAs. Sie enthalten Stücke des Codes anderer Gene. Ein solches microRNA-Molekül kann eine doppelsträngige Struktur bilden und die RNA-Interferenz-Maschinerie aktivieren, um die Proteinsynthese zu blockieren. Der Ausdruck dieses bestimmten Gens wird zum Schweigen gebracht. Wir verstehen jetzt, dass die genetische Regulation durch microRNAs eine wichtige Rolle bei der Entwicklung des Organismus und der Kontrolle der zellulären Funktionen spielt. Neue Möglichkeiten in der biomedizinischen Forschung, Gentechnik und Gesundheitsversorgung RNA-Interferenzen eröffnen spannende Einsatzmöglichkeiten in der Gentechnik. Doppelsträngige RNA-Moleküle wurden entwickelt, um das Silencing von spezifischen Genen bei Menschen, Tieren oder Pflanzen zu aktivieren (Abb. 4C). Solche schweigenden RNA-Moleküle werden in die Zelle eingeführt und aktivieren die RNA-Interferenz-Maschinerie, um mRNA mit einem identischen Code abzubauen. Diese Methode ist bereits ein wichtiges Forschungsinstrument in Biologie und Biomedizin geworden. In der Zukunft wird gehofft, dass es in vielen Disziplinen wie der klinischen Medizin und der Landwirtschaft eingesetzt wird. Mehrere neuere Publikationen zeigen ein erfolgreiches Gen-Silencing in menschlichen Zellen und experimentellen Tieren. Zum Beispiel wurde ein Gen, das einen hohen Blutcholesterinspiegel verursachte, vor kurzem durch die Behandlung von Tieren mit schweigender RNA zum Schweigen gebracht. Pläne sind im Gange, um die Stille RNA als Behandlung für Virusinfektionen, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Krebs, endokrine Erkrankungen und mehrere andere Bedingungen zu entwickeln. Referenz: Feuer A. Xu S. Q. Montgomery M. K. Kostas S. A. Fahrer S. E. Mello C. C. Starke und spezifische genetische Interferenz durch doppelsträngige RNA in Caenorhabditis elegans. Natur 1998 391: 806-811. Andrew Z. Feuer. Geboren 1959, US-Bürger, PhD in Biology 1983, Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, MA, USA. Professor für Pathologie und Genetik, Stanford University School of Medicine, Stanford, CA, USA. Craig C. Mello. Geboren 1960, US-Bürger, PhD in Biology 1990, Harvard University, Boston, MA, USA. Professor für Molekulare Medizin und Howard Hughes Medical Institute Investigator, Programm in Molecular Medicine, University of Massachusetts Medical School, Worcester, MA, USA.
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